Oncodna, Etherna, Quantoom, Epics, Capstan…: l’ARN messager, c’est aussi une histoire belge

Le bond en avant accompli par la recherche pour lutter contre le Covid-19 peut aussi profiter à une série d’entreprises belges et renforcer encore l’écosystème des biotechs. Tour d’horizon.

Depuis une dizaine d’années, la Belgique pharmaceutique a creusé son trou en misant sur les thérapies géniques et cellulaires. Recherche, études cliniques, usines de production, sociétés de services, on retrouve désormais la panoplie complète sur un petit territoire et cela attire de plus en plus les investisseurs internationaux. Mais notre pays ne risque-t-il pas d’être bientôt dribblé par le formidable coup d’accélérateur donné à la technologie de l’ARN messager (ARNm) par la lutte contre le Covid-19? Nous avons sondé quelques acteurs du secteur sur les atouts et faiblesses de l’écosystème belge face à cette évolution.

Ce n’est pas un atout mais carrément un maître-atout que Christian Homsy, fondateur et ancien CEO de Celyad, a dans la poche. Il finalise en effet la constitution de la société Capstan Therapeutics avec l’un des pères de l’ARN messager, Drew Weissman, de l’université de Pennsylvanie. L’entreprise se crée aux Etats-Unis (les détails du financement devraient être connus le mois prochain) mais elle développera des activités en Belgique. “D’abord pour rendre un peu ce que la Belgique nous a donné, précise Christian Homsy, mais bien entendu aussi parce qu’on ne trouve pas beaucoup d’environnements aussi attractifs pour les biotechs.”

Cet environnement a construit sa réputation internationale notamment sur les thérapies cellulaires. “Les compétences acquises dans ce domaine sont tout à fait pertinentes pour travailler sur l’ARN messager, dit-il. C’est une autre pièce du puzzle mais nous pouvons capitaliser sur les acquis. Cela nécessite cependant des investissements en R&D et en recherche fondamentale. Nos universités ont peu investigué dans cette direction qui était considérée comme une voie sans issue jusqu’il y a peu, jusqu’aux découvertes de Drew Weissman et de sa collègue Katalin Kariko. Il faut y aller maintenant et sans trop traîner car il y a déjà beaucoup de compétition dans le domaine.”

Christian Homsy est convaincu du potentiel de l’ARN messager dans la lutte contre le cancer. “On n’injecte pas des anticorps, on injecte un petit code grâce auquel les cellules du patient produiront leurs propres anticorps, explique-t-il. On force en quelque sorte la cellule à devenir ce qu’on veut qu’elle soit. Cela ouvre des champs d’application infinis, beaucoup de maladies humaines peuvent être soignées par la fabrication de certains types de protéines par les cellules du patient. Mais ce n’est pas pour demain, cela demande de la recherche, du développement et donc beaucoup de temps encore.”

Christian Homsy s’était intéressé très tôt à l’ARN. Celyad a en effet développé la plateforme shRNA (Short Hairpin RNA), qui améliore les approches allogéniques de production de cellules de type Car-T. “C’est un autre type d’ARN mais, pour les non-biologistes, la mécanique est proche de celle de l’ARN messager, dit-il. Celyad l’avait identifié très tôt – un peu trop tôt peut-être – comme une modalité à investir. Je pense que cela va être très important dans le futur.”

Parallèlement à son travail chez Capstan, le fondateur de Celyad a aussi décidé de consacrer du temps pour le futur du BioPark en encadrant, en compagnie de Miguel Forte, le CEO de Bone Therapeutics, les tout premiers pas de jeunes pousses. “Nous apportons notre expertise à des chercheurs, qui bien souvent ne connaissent pas grand-chose au monde de l’industrie et des levées de fonds, explique Christian Homsy. Nous les aiderons à parfaire leur projet, à récolter les premières données pour préparer les levées de fonds.” Un fonds d’amorçage (Butterfly Preseed Fund) peut financer 5 à 10 projets par an, avec un maximum de 500.000 euros par projet. De quoi, peut-être, accélérer les premiers pas de biotechs utilisant l’ARN messager…

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“Chaque tumeur est différente et nécessite une réponse thérapeutique spécifique pour chaque patient, explique Jean-Pol Detiffe, fondateur et responsable Stratégie et Innovation d’OncoDNA. Notre entreprise est située en amont du processus. Nous sommes capables de faire le génome intégral d’une tumeur, avec tous les gènes et tout ce qui s’exprime à travers ces gènes. Le challenge est de trouver ensuite, ce qui va stimuler la réponse immunitaire du patient.” L’ARN messager peut être ici l’une des modalités possibles et il figurait d’ailleurs dans le tout premier business plan de l’entreprise comme “potentiel pour le futur”. “A l’époque, les techniques n’étaient pas matures, poursuit Jean-Pol Detiffe. Elles ont évolué et, avec la lutte contre le Covid-19, la mécanique d’injection et de transport de l’ARN a fait un grand bond en avant, la démonstration que cela pouvait stimuler la réaction des anticorps a été faite à grande échelle. Cela relance beaucoup d’acteurs.”

Le fondateur d’OncoDNA est convaincu que parmi ces acteurs, des Belges et notamment des Wallons, peuvent jouer des rôles en vue. “Il n’y a pas beaucoup d’endroits au monde où l’on peut trouver une telle concentration de capacités de production dans ces domaines qui restent complexes, dit-il. Un groupe comme Catalent l’a très bien compris et c’est pour cela qu’il investit ici. En rachetant Delpi Genetics, il s’assure une capacité de production de plasmides ( nécessaires à la production d’ARNm destiné à être injecté chez le patient, Ndlr) à un moment où une pénurie commence à se faire sentir au niveau mondial.” OncoDNA s’inscrit parfaitement dans cette optique et compte avancer dans le domaine de l’ARN messager avec un partenaire qui pourrait assurer une production à “un coût abordable”. Les négociations à ce propos sont en cours.

Si l’écosystème s’est remarquablement positionné sur la fabrication (les fameux CDMO ou Contract Development Manufacturing Organization), il est peut-être un peu moins performant en amont sur les projets de recherche autour de l’ARN messager pour alimenter le pipe, estime Jean-Pol Detiffe. “Les acteurs publics comme la SRIW, Noshaq ou Sambrinvest essaient d’attirer ces biotechs innovantes qui auront besoin de ces CDMO, comme c’est le cas dans les thérapies cellulaires”, dit-il. Enfin, Jean-Pol Detiffe tient à ne pas entretenir de faux espoirs autour de l’ARN messager. “Ce ne sera jamais le Saint Graal qui va guérir complètement le patient atteint d’un cancer, conclut-il. C’est un booster, un adjuvant à prendre en combinaison avec des produits qui ont déjà démontré leur efficacité. Avec le cancer, l’ennemi est différent, beaucoup plus complexe que ce que nous voyons aujourd’hui avec le Covid. C’est un vrai défi scientifique d’arriver à déterminer quelles séquences de la tumeur d’un patient sont vraiment spécifiques et comment agir pour stimuler la réponse immunitaire.”

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Cette entreprise basée à Jumet et Nivelles a bâti son succès sur sa capacité à produire des vaccins à moindre coût. Elle ne pouvait pas manquer le train de l’ARN messager, propulsé sur l’avant-scène par la lutte contre le Covid-19. Ambition affirmée par sa toute nouvelle filiale d’innovation Quantoom Biosciences: diviser par 100 le coût de production de la technologie ARN messager. Et le CEO José Castillo, cofondateur d’Univercells, est convaincu de pouvoir y arriver dans les deux ans!

Quantoom travaillera sur ce projet en partenariat avec la société anversoise eTherRNA, une spin-off de la VUB qui développe des produits d’immunothérapie basé sur les modalités de l’ARN et est déjà présente en Chine et aux Etats-Unis. Dans cette alliance belgo-belge, l’une apporte sa technologie de fabrication et l’autre son savoir-faire de production, ce qui semble a priori parfaitement complémentaire et ouvre dès lors de très belles perspectives de développement. “Nous avons en Belgique un bel écosystème avec énormément de compétences en immunologie ou en oncologie notamment, raconte José Castillo. En revanche, nous avons peu d’historique en matière d’ARN messager, en comparaison de l’Allemagne ou de l’Angleterre. Le défi chez nous est donc d’avoir accès à Monsieur ou Madame ARN qui fertilisera le terreau généraliste.” Et cette perle rare, c’est peut-être le professeur Kris Thielemans (VUB), dont les recherches sont à l’origine d’eTheRNA, le partenaire de Quantoom. “Je m’en réjouis évidemment, c’était l’une de mes motivations pour la conclusion de ce partenariat, confie le CEO de Quantoom. L’accès à la science, c’est un élément clé pour une société comme la nôtre.”

C’est encore plus vrai quand ce travail scientifique peut bénéficier des aides publiques à la recherche, comme c’est le cas en Wallonie à travers la DGO6. “Ils sont très ouverts sur le sujet de l’ARN messager, conclut José Castillo. Ce ne sont pas des investisseurs mais des catalyseurs qui aident les entreprises au bon moment. Avec Univercells, ils nous avaient avancé 350.000 euros. Certains diront que ce n’est pas beaucoup. Mais cela nous a permis de fabriquer le prototype que nous avons présenté à la Fondation Bill et Melinda Gates.”

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“Par définition, tout ce qui est innovant, tout ce qui peut conduire à un changement de paradigme, nous intéresse en tant qu’investisseurs.” Philippe Degive, le coordinateur de l’équipe Life Science de la SRIW, suit donc de près les développements autour de l’ARNm. Le fonds wallon est présent chez OncoDNA et Univercells mais aussi chez Neuvasq (spin-off de l’ULB qui explore des approches innovantes, notamment basées sur l’ARNm, dans le traitement des maladies neurologiques) ou chez Epics Therapeutics, autre spin-off de l’ULB, spécialisée dans le traitement du cancer par la voie de modifications épigénétiques de l’ARN. “Nous sommes présents mais on ne peut pas dire qu’il y ait déjà un écosystème construit autour de l’ARN, concède Philippe Degive. Les fondations sont toutefois là et nous ne demandons pas mieux que de pouvoir participer à davantage de projets en ce domaine. Nous espérons voir des développements significatifs, notamment en oncologie.”

Les fondations de ce potentiel écosystème sont, d’une part, la mise en place d’outils de production, par Univercells, Catalent et d’autres. “C’est crucial pour attirer des sociétés qui viendront fabriquer leurs produits chez nous et pourraient ensuite avoir envie d’y transférer une partie de leurs activités”, estime notre interlocuteur. D’autre part, la qualité des équipes de recherche ainsi que l’implication des hôpitaux dans les études cliniques sont aussi des éléments décisifs dans les choix d’implantation. “Le professeur François Fuks (cofondateur d’Epics Therapeutics et dont les travaux viennent de faire l’objet d’une publication dans la prestigieuse revue “Nature”, Ndlr) est l’un des leaders d’opinion les plus reconnus dans le domaine de l’ARN, rappelle Philippe Degive. Cette reconnaissance scientifique peut certainement constituer un atout.”

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