Entretien avec Ozlem Spiegel et Ugur Sahin (BioNTech), les “Curie du Covid”

Dans un entretien accordé au magazine “Der Spiegel”, Özlem Türeci et Ugur Sahin, les fondateurs de BioNTech, évoquent le développement du premier vaccin au monde contre le Covid-19, ce que cette réussite signifie pour eux mais aussi les soucis d’approvisionnement que rencontrent les Etats.

Les accessions fulgurantes à la célébrité sont habituellement le fait des artistes, parfois des politiciens, mais en aucun cas des scientifiques. Le 9 novembre 2020 pourtant, Özlem Türeci et Ugur Sahin ont été propulsés sur le devant de la scène internationale. C’est ce jour-là que BioNTech, l’entreprise de recherche médicale dont ils sont les fondateurs, annonçait la première percée mondiale dans la lutte contre la pandémie. Le BNT162b2, son candidat- vaccin développé à Mayence (Allemagne), présentait une efficacité de plus de 90%, démontrée par des études cliniques. Presque tous les sujets vaccinés étaient immunisés contre le Covid-19. Le monde a donc repris espoir. Deux milliards de doses vont être administrées à l’échelon planétaire en 2021, ce qui contribuera en principe à endiguer la pandémie. Depuis l’annonce, les deux chercheurs allemands d’origine turque sont au centre de l’attention. Ugur Sahin (55 ans), CEO de BioNTech, et Özlem Türeci (53 ans), médecin en chef, sont mariés depuis 18 ans. Tous deux sont des oncologues spécialisés en immunothérapie bien connus de la communauté médicale. Elle est à la tête du pôle Recherche du ministère fédéral allemand de la Formation et de la Recherche. Lui a été récompensé en Allemagne en 2019 pour ses recherches contre le cancer. L’entretien été réalisé en ligne, depuis l’appartement du couple.

BioNTech a beau être la deuxième entreprise qu’ils ont portée sur les fonts baptismaux, Özlem et Ugur se considèrent avant tout comme des chercheurs. Entreprendre n’est à leurs yeux qu’un outil, incontournable “parce que la science n’atteint pas toujours le lit d’hôpital”, comme aime à le dire Özlem. En d’autres termes, parce que la recherche ne débouche pas toujours sur des traitements concrets ou alors, très lentement. En tant que telle, l’extrême rapidité avec laquelle le vaccin a été développé est une ode à l’association des forces.

Des propos recueillis par Stefen Klusmann et Thomas Schulz.

Des millions de doses du vaccin que vous avez mis au point sont en ce moment même expédiées vers des centres de vaccination du monde entier. Vos recherches constituent actuellement le plus grand espoir pour des milliards de gens. Avez-vous pu trouver une minute pour vous poser et réfléchir à tout cela?

Özlem Türeci. Une minute au sens littéral du terme, oui. Nous avons peu soufflé en un an mais il nous est arrivé de prendre de brefs moments pour réfléchir aux événements, comme lorsque des collègues nous ont envoyé des photos des premières vaccinations. Voir les gens profiter enfin de notre travail est vraiment émouvant.

Les études cliniques font état d’une efficacité à 95%. La plupart des experts se seraient satisfaits d’un résultat de 70% ou plus. Saviez-vous dès le départ que votre vaccin serait si puissant?

Ugur Sahin. Nous étions sûrs que la réaction immunologique serait proche de la perfection. Nous avons commencé avec 20 candidats vaccins, que nous avons testés et éliminés l’un après l’autre pour ne conserver que le meilleur. Notre expérience de plus de 20 ans en ingénierie immunitaire ( qui permet de déclencher des réponses immunitaires dans l’organisme, Ndlr) nous a été très utile. En revanche, nous ignorions totalement si le virus serait sensible à un vaccin.

Les vaccins auraient donc pu s’avérer totalement inutiles?

U.S. Oui, il existe d’autres virus dans cette classe contre lesquels aucun vaccin n’a pu être développé. Mais nous sommes capables de déclencher une réponse immunitaire contre celui-là, ce que démontrent non seulement le taux d’efficacité de 95% mais aussi l’ampleur et la puissance de la réponse des anticorps et des cellules T. La nature multifactorielle de la réponse immunologique est vitale lorsque le virus mute. La réponse immunitaire déclenchée reconnaît les antigènes du virus à de nombreux endroits ; lorsqu’il mute, le virus peut rendre certains de ces endroits méconnaissables, mais il ne peut pas se modifier au point de devenir invisible pour le système immunitaire.

Le variant, beaucoup plus contagieux, découvert en Grande-Bretagne, ne vous inquiète donc pas outre mesure?

U.S. Pas en termes d’efficacité du vaccin. Même si le virus mute à plusieurs reprises, la structure réelle de son antigène se modifiera de moins d’un pour cent. Les premiers tests effectués pour déterminer si le vaccin peut neutraliser également ces variations l’ont confirmé. Ce qui m’inquiète, c’est que la mutation semble être apparue chez un patient immunodéprimé. Le virus a disposé d’une totale liberté et de plusieurs mois pour s’optimiser ; cela pourrait signifier qu’il y aura toujours des biotopes dans lesquels il pourra s’améliorer. Nous devons nous pencher sur ce problème à moyen terme.

Seriez-vous capables d’adapter rapidement le vaccin si le virus subissait une mutation importante?

O.T. Du point de vue purement technologique, oui. Nous pourrions simplement remplacer l’information génétique de l’antigène du virus actuel par la version du virus muté. Le processus serait assez rapide, il exigerait six semaines peut-être. Reste à savoir ce qu’en diraient les autorités réglementaires: accepteraient-elles que l’efficacité et l’innocuité initialement démontrées permettent d’utiliser le vaccin contre les mutations ultérieures du virus? Si c’est non, il faudrait entreprendre de nouvelles études cliniques, sur des dizaines de milliers de sujets. Mais les autorités ont une grande expérience de ces ajustements, comme avec le vaccin contre la grippe saisonnière, qui doit être renouvelé chaque année pour neutraliser les nouvelles variations du virus.

La durée de l’immunité, après que le patient a été infecté ou vacciné, n’est pas davantage connue. Pourrions-nous en arriver à devoir nous faire vacciner trois fois par an?

O.T. Tout d’abord, il est probable que l’immunité acquise grâce au vaccin dure au moins aussi longtemps que l’immunité naturelle déclenchée par l’infection. Nous savons également que la deuxième dose intensifie la réponse immunitaire de l’organisme. Cela signifie qu’une troisième injection, administrée un an plus tard peut-être, pourrait renforcer encore l’effet du vaccin. Mais tout cela relève de la science pure ; les données nous indiqueront ce qu’il faudra faire précisément.

Le vaccin doit être conservé et transporté à une température de -70 °C, ce qui est d’emblée apparu comme un problème. Dans un futur proche, sera-t-il possible d’adapter le sérum afin qu’il puisse être conservé aux températures de réfrigération habituelles?

O.T. La situation restera inchangée pendant les trois prochains mois mais ensuite, nous serons probablement en mesure d’améliorer les spécifications relatives au transport et à la conservation. Le vaccin de nouvelle génération, qui sera stable à des températures beaucoup plus élevées, pourrait être disponible d’ici la fin de l’été.

Les Etats-Unis ont réservé 600 millions de doses BioNTech dès juillet. L’Union européenne n’a passé commande qu’en novembre, pour 300 millions de doses seulement. Vous en aviez apparemment proposé davantage: pourquoi n’a-t-elle pas accepté votre offre?

U.S. Je ne suis malheureusement pas en mesure de donner des détails sur les contrats. Mais le processus, en Europe, n’a certainement pas été aussi rapide et simple qu’ailleurs. En partie parce que l’Union européenne n’est pas directement mandatée et que les Etats membres ont leur mot à dire. Cela peut retarder les négociations.

O.T. Un certain nombre de sociétés ayant annoncé leur intention de se lancer dans la course, de nombreux pays, de même que l’Union européenne, ont eu l’idée de s’entourer d’un panel de producteurs. L’approche était judicieuse mais à un moment donné, il est devenu clair que beaucoup de ces producteurs ne seraient pas en mesure de livrer en temps voulu ; il était alors trop tard pour commander massivement ailleurs.

Le vaccin produit par l’américain Moderna fait lui aussi appel à la technologie de l’ARN messager (ARNm) et présente lui aussi une efficacité de 95%. Celle du vaccin d’AstraZeneca, qui a recours à la technique du vecteur viral, est d’environ 70%. Les autres technologies vaccinales ne sont-elles pas à la hauteur dans le cas qui nous occupe?

U.S. Tirer une telle conclusion est prématuré. La méthode a fait ses preuves contre le virus Ebola. Le SARS-CoV-2 est plus difficile à désactiver.

Quoi qu’il en soit, pour l’instant, il semble que nous ayons beaucoup moins de vaccins qu’espéré.

U.S. L’absence d’autres vaccins approuvés ( l’entretien a été réalisé avant l’approbation du vaccin de Moderna, Ndlr) crée un vide, que nous devons combler.

Pourriez-vous accroître la capacité de production d’ici l’été?

U.S. Nous essayons de trouver de nouveaux partenaires, aptes à produire pour nous. Mais ce n’est pas comme s’il y avait partout dans le monde des usines spécialisées inutilisées, dont les lignes pourraient commencer à tourner demain.

Pfizer, votre partenaire, est la plus grande firme pharmaceutique au monde. On pourrait penser qu’il lui suffit d’appuyer sur un bouton pour produire autant que nécessaire…

O.T. C’est exactement ce qui s’est passé. Ce n’est que grâce à sa gigantesque machinerie, à laquelle s’ajoutent nos propres installations de production, que nous pourrons fournir deux milliards de doses de ce vaccin à près de 50 pays.

Certains responsables politiques exigent à présent que vous vous contentiez de faire produire sous licence, pour accélérer le mouvement. Des installations pourraient dans ce cas être converties pour fabriquer le vaccin au lieu de cachets d’aspirine, par exemple.

U.S. Produire des vaccins à ARNm de qualité médicale est tout sauf banal. Il n’est pas question de se mettre à fabriquer des doses au lieu d’aspirine ou de sirop contre la toux. Le processus exige des années d’expertise et une configuration structurelle et technologique appropriée. Il nous a fallu 10 ans pour développer ces compétences.

O.T. Dès le début, nous avons cherché des solutions pour accroître la capacité de production et développer un solide réseau de fournisseurs. Nous avons d’ores et déjà noué des partenariats avec cinq producteurs européens. Nous sommes également en pourparlers avec des entreprises spécialisées dans la production de composants de vaccins conformes à toutes les réglementations pharmaceutiques. D’autres contrats encore sont en cours de négociation.

Est-il possible que nous ayons à faire face à une pénurie si les matières premières venaient à manquer ou si un lot s’avérait défectueux?

U.S. Oui, ces deux possibilités sont envisageables. Il existe aussi un risque de tomber à court de personnel, dans l’éventualité où une épidémie de Covid-19 frapperait nos installations. Mais nous faisons tout ce qui est en notre pouvoir pour produire davantage, notamment en Allemagne. Le nouveau site de Marburg sera achevé dès février et fabriquera jusqu’à 250 millions de doses au premier semestre.

Vous êtes chercheurs attachés à une université, mais vous négociez actuellement la logistique, les achats et les chaînes d’approvisionnement. Cela ne vous mène-t-il pas trop loin de vos recherches?

O.T. Oui, c’est parfois ennuyeux, mais quand on entend amener quelque chose de tout nouveau du laboratoire au patient, cela fait partie du marché. Il faut savoir faire preuve d’humilité et s’occuper de toutes ces choses que l’on a toujours crues dévolues à d’autres. On apprend en outre à voir des éléments comme la production, la conservation, le refroidissement et le transport comme une extension de l’innovation scientifique ; dans ces domaines aussi, il faut trouver des solutions à des problèmes absolument inconnus jusqu’ici.

A quels pourcentages estimez- vous vos activités actuelles respectives de chercheurs et d’entrepreneurs?

U.S. Chercheurs à 100% et entrepreneurs à 70%.

O.T. ( rires) Il va falloir inventer un nouveau système mathématique!

Pourquoi avoir choisi l’ARNm comme domaine de recherche? La voie était jusqu’ici totalement inexplorée.

U.S. Nous voulions développer des immunothérapies contre le cancer. Nous avons très vite compris que chaque cancer est unique et doit idéalement faire l’objet d’un traitement spécifique. En cherchant des technologies capables de concrétiser cette vision, nous sommes tombés sur l’ARNm. Nous nous sommes investis pendant 20 ans pour que cette technologie, encore rudimentaire à l’époque, puisse être à la base d’une nouvelle plateforme d’innovation médicamenteuse.

Le vaccin est la première preuve de l’efficacité de cette technologie. Cela va-t-il accélérer le développement de la vingtaine d’autres médicaments sur lesquels vous travaillez?

U.S. Cela dépendra de nombreux facteurs.

O.T. Comme du fait de savoir si et comment nos connaissances actuelles sur le vaccin pandémique pourront s’appliquer à d’autres médicaments et maladies. On l’a vu: le développement de médicaments peut être très rapide.

Les autorités sont-elles en fin de compte un facteur limitant?

U.S. Non, je ne dirais pas cela. Mais lorsque nous soumettons un dossier d’étude en vue d’un essai clinique, il faut jusqu’à trois mois pour obtenir une réponse. Pour le vaccin contre le Covid-19, la procédure n’a duré que trois jours. D’où ma question: comment faire accélérer les choses dans le cas des médicaments contre le cancer également?

L’Agence européenne des médicaments est-elle trop lente à vos yeux?

U.S. L’Europe n’est tout simplement pas aussi structurée qu’une autorité nationale ; c’est dû à sa fragmentation en Etats. Mais le problème ne concerne pas que l’Europe. Je pense qu’une discussion de fond sur la manière de moderniser des procédures de développement de médicaments vieilles de plusieurs décennies s’impose.

Des processus bien établis ont aussi leurs avantages.

U.S. C’est vrai, mais là n’est pas la question. La biotechnologie n’a plus rien d’une vague promesse. Je crois fermement qu’au cours des 20 prochaines années, nous assisterons à une révolution médicale dans de nombreux domaines. Il y aura beaucoup de nouveaux candidats médicaments, en grande partie parce que les Etats-Unis et la Chine auront énormément investi dans la biotechnologie. Il nous faut réfléchir aux structures que nous pourrions créer en Europe pour être compétitifs dans ce domaine.

Mme Türeci, votre père était médecin. Votre voie était-elle donc toute tracée?

O.T. J’ai toujours su que je serais médecin. Mon père était chirurgien, il était constamment entouré de patients, cela m’a donné envie de guérir des gens.

Et vous, M. Sahin?

U.S. J’ai toujours voulu devenir médecin et chercheur. J’étais fasciné par l’immunologie. J’ai très vite été convaincu que le système immunitaire devait être capable de lutter contre le cancer. Déjà enfant, je n’arrivais pas à me faire à l’idée que certaines personnes qui semblaient en bonne santé étaient en réalité en phase terminale.

La question est de savoir si vous pourrez poursuivre l’aventure seuls, ou si vous serez rachetés par un des géants pharmaceutiques.

U.S. Nous avons l’opportunité et l’ambition d’avancer par nous-mêmes. Notre travail actuel consiste à établir une stratégie identifiant les domaines qui requièrent la conclusion de partenariats et les choses que nous pouvons gérer par nous-mêmes, y compris par le biais d’acquisitions. En mai 2020, nous avons repris un concurrent situé à Cambridge, aux Etats-Unis, qui compte un peu moins d’une centaine d’employés et dispose d’une excellente équipe de recherche. Je pourrais imaginer d’autres acquisitions de cette nature à l’avenir.

A qui êtes-vous les plus reconnaissants de votre succès?

U.S. A nos deux actionnaires de référence, Thomas et Andreas Strüngmann, qui ont eu une foi incroyable en notre idée en 2007 – car c’est vraiment tout ce dont il s’agissait, à l’époque. Le business plan que nous leur avions apporté tenait sur trois pages.

O.T. Ainsi qu’à Christoph Huber, notre mentor à l’université. Lancer cette entreprise tout en restant attachés à l’institution n’a pas été facile. Christoph a bien compris notre rêve, et a créé les conditions nécessaires pour que nous puissions le réaliser.

Vous êtes d’origine turque. Certains voient en vous des modèles pour les immigrés. Qu’en pensez-vous?

U.S. BioNTech emploie des personnes de plus de 60 nationalités. La question de l’origine n’a aucune importance. Ceci dit, je comprends que notre succès soit une source d’inspiration, en particulier pour les Turcs.

O.T. L’identité n’a rien de négatif, c’est sa politisation qui est nuisible. Nous voulons l’éviter à tout prix.