Un vaccin contre le coronavirus… sans doute, mais comment?

Un vaccin efficace contre le Covid-19 pourra-t-il être développé assez vite ? Et si oui, pourra-t-il être produit en assez grande quantité ? Telles sont les questions brûlantes auxquelles la communauté scientifique mondiale tente actuellement de répondre. Mais pour y parvenir, les chemin est parsemé d’embûches techniques, politiques et commerciales.

Quand Ebola frappa en 2013, jamais le monde n’avait connu pareille pandémie. En trois ans, le virus fit plus de 11.000 victimes en Guinée, au Liberia et en Sierra Leone. Mais ce fut aussi la première fois qu’un vaccin contre cette maladie fut testé sur l’homme.

A la fin des années 1990, des scientifiques canadiens, soucieux de comprendre le fonctionnement du virus Ebola découvert en 1976, avaient en effet introduit certains de ses gènes dans le génome d’un virus normalement inoffensif avant de l’injecter à une souris. A leur grande surprise, la souris n’avait pas contracté la maladie. Au contraire, elle s’en était trouvée immunisée. Cette découverte permit alors de développer en 2005 un vaccin prêt à être administré à l’homme. Sauf qu’à l’époque, Ebola ne faisait plus parler de lui.

Lors de la pandémie qui se propagea rapidement à toute l’Afrique occidentale en 2014, le Wellcome Trust, un bailleur de fonds britannique qui oeuvre pour la recherche médicale, diligenta les premiers essais cliniques sécuritaires du vaccin, les fameux tests de phase I, sur des bénévoles en bonne santé en Grande- Bretagne, au Kenya et aux Etats-Unis notamment. Vers la mi-2015, son efficacité était testée en phase III en Guinée, avec succès. Aujourd’hui, l’utilisation du vaccin baptisé Ervebo (rVSV-ZEBOV) est agréée dans le monde entier…

Grande première

La mise au point d’un vaccin ayant passé tous les tests de la phase I à la phase III en l’espace de 10 mois à peine, comme ce fut le cas du vaccin Ervebo, était une grande première à l’époque. Il symbolisait ce qu’il était possible de faire en situation d’extrême urgence avec un minimum d’organisation. Réitérer une telle performance, idéalement en un laps de temps encore plus court, nécessite la mobilisation du monde entier. A la mi-avril, le nombre de morts du Covid-19 tous les trois jours dans le monde était plus élevé que le nombre de victimes Ebola en Afrique occidentale en trois ans. Un vaccin permettrait non seulement de sauver des vies, mais aussi de changer le cours de la pandémie de deux façons. Il permettrait aux personnes vaccinées de ne pas tomber malade et, en réduisant le nombre de vecteurs de la maladie, empêcherait le virus de se propager, mettant ainsi à l’abri les personnes non vaccinées.

Lors de la publication de la séquence génétique du SARS-CoV-2, le virus à l’origine du Covid-19, le 10 janvier dernier, il n’y avait pas de candidats vaccins préexistants qu’on aurait pu utiliser. Mais la science est aujourd’hui capable de prouesses extraordinaires. A ce jour ( le 15 avril dernier), pas moins de 86 candidats vaccins contre le SARS-CoV-2 sont à l’étude de par le monde, avec des approches de développement très variées.

Trois d’entre eux font déjà l’objet d’essais cliniques en phase I. Un de ces trois vaccins, élaboré par CanSino Biologics, une entreprise chinoise de biotechnologie, en collaboration avec une antenne de l’Académie chinoise des sciences médicales militaires, a été autorisé à passer les tests de phase II visant à vérifier si le vaccin a un pouvoir antigénique suffisant pour susciter des réactions immunitaires efficaces. L’entreprise recrute 500 volontaires à Wuhan.

Il est permis d’espérer qu’une ou plusieurs de ces nombreuses tentatives finiront par se concrétiser en un vaccin efficace. Les vétérinaires vaccinent les animaux de ferme contre les coronavirus depuis des années. Le système immunitaire de la plupart des personnes infectées par le SARS-CoV-2 est plus ou moins capable de lutter contre le virus, raison pour laquelle elles ne tombent pas malades. Et parmi celles qui deviennent quand même malades, dans la plupart des cas, le système immunitaire arrive à vaincre le virus. Un système immunitaire prévenu par un vaccin devrait être capable de faire mieux encore et plus rapidement.

Fierté nationale

Ceci étant, la mise au point d’un vaccin est une chose, sa fabrication et sa distribution dans le monde entier en sont une autre. A supposer qu’on arrive à identifier un ou plusieurs prototypes de candidats susceptibles de donner un vrai vaccin avant la fin de l’été, encore faut-il prouver son efficacité, déceler les problèmes potentiels et le fabriquer en quantité suffisante pour approvisionner le monde entier. Melinda Gates, qui a dépensé avec son mari 10 milliards de dollars pour l’élaboration de vaccins dans le cadre de la Fondation Bill and Melinda Gates, a laissé entendre que la mise au point, la production et la distribution d’un vaccin contre le Covid-19 pourraient prendre jusqu’à 18 mois.

Si l’on pense ” bien-être “, il importe de réaliser cet exploit en un minimum de temps, avec un maximum de sécurité. Si l’on pense ” prestige et politique “, il importe surtout de réaliser cet exploit avant les autres. La production d’un vaccin efficace contre le SARS-CoV-2 sera une grande fierté pour les chercheurs, les entreprises et les pays qui en seront à l’origine. Si c’est la Chine, comme beaucoup le pressentent, cet exploit sera présenté comme le triomphe absolu de la science chinoise et du système chinois, et mutatis mutandis, pour n’importe quel autre pays qui sera capable d’en faire autant.

Outre le prestige, l’identité de l’équipe qui remportera cette course au vaccin aura une influence réelle sur la politique pharmaceutique de son pays. La demande d’un vaccin capable d’assurer la protection sûre et fiable de la population mondiale sera en effet colossale. Les usines produisent aujourd’hui plus de 5 milliards de doses de vaccin par an, dont environ 1,5 milliard de vaccins contre la grippe saisonnière. Certaines entreprises, certains pays prennent déjà des mesures pour accroître leurs capacités et être en mesure de produire les quantités souhaitées de vaccins contre le SARS-CoV-2. Mais comme on ignore encore quel type de vaccin sera le plus efficace, la possibilité d’anticiper cette augmentation de capacité est assez restreinte.

Or, si la capacité de production de vaccin ne peut être accrue, la politique de vaccination pourrait s’en trouver tronquée. Une stratégie optimale d’utilisation des stocks limités de vaccin pour le bien de la population mondiale consisterait à privilégier les populations à risque. Mais un pays pionnier dans la fabrication du vaccin pourrait, plutôt que de consacrer ses stocks limités à garantir une couverture universelle, les attribuer en priorité à ses concitoyens, s’assurant ainsi un léger avantage au détriment de la cause planétaire. Comme l’explique Richard Hatchett, directeur de l’ONG internationale Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), ” les pays sont confrontés au fameux dilemme du prisonnier “, un principe tiré de la théorie des jeux qui veut que dans une situation où deux ” prisonniers ” auraient intérêt à coopérer pour s’en sortir, chacun finit par trahir l’autre par manque de communication entre eux…

Trois types de vaccins

Car qu’ils soient chinois ou pas, les experts impliqués dans la course mondiale contre le Covid-19 utilisent des fondamentaux identiques. En effet, les vaccins font tous appel à un principe semblable : stimuler les défenses immunitaires contre un agent infectieux en introduisant dans l’organisme cet agent ou une fraction de cet agent, l’antigène, rendu inoffensif pour l’homme. Le but étant d’inciter l’organisme à générer des anticorps et d’autres réactions immunitaires.

Les anticorps sont des protéines qui adhèrent aux antigènes, où qu’ils se trouvent. Ce faisant, ils empêchent les particules virales d’infecter d’autres cellules et leur collent l’étiquette ” à détruire “. Il faut un certain temps avant que l’organisme ne développe une réaction vraiment immunitaire vis-à-vis d’antigènes viraux qu’il n’a encore jamais rencontrés. Les patients Covid-19 ne commencent à produire des anticorps qu’au cours de la deuxième semaine de symptômes.

Avant l’émergence du génie génétique, les médecins disposaient de trois types de vaccin pour mettre le système immunitaire en contact avec les antigènes viraux à combattre. Le premier type de vaccin consiste à le confronter à une souche du virus ou d’un virus apparenté, capable d’infecter les cellules mais sous une forme atténuée de manière à ne pas provoquer la maladie. C’est ce qu’on appelle le vaccin vivant atténué. C’est l’approche adoptée pour la plupart des vaccins communément administrés, comme ceux contre la rougeole, les oreillons et la rubéole.

Un autre type de vaccin consiste à inoculer le virus préalablement inactivé, donc incapable de causer l’infection. C’est la procédure choisie pour le vaccin dit Salk contre la polio et celui contre la grippe saisonnière. Enfin, la troisième approche consiste à introduire l’antigène proprement dit, prélevé dans le sang d’une personne infectée, comme dans le cas du vaccin contre l’hépatite B.

Deux de ces approches sont actuellement à l’étude dans la course au vaccin contre le SARS-CoV-2. Un vaccin vivant atténué, dans lequel le génome du SARS-CoV-2 est ” désoptimisé “, est en cours de développement chez Codagenix, une biotech américaine qui collabore avec le Serum Institute of India. Sinovac Biotech, basé à Pékin, suit la piste de l’inactivation de l’agent infectieux. Lors de l’épidémie de Sras en 2003, Sinovac a créé un vaccin contre le coronavirus responsable, le SARS-CoV, très proche du SARS-CoV-2, basé sur des particules virales inactivées. Le vaccin a passé les tests de phase I, mais après la fin de l’épidémie. Sinovac suit la même approche pour le vaccin contre le SARS-CoV-2.

Spectre élargi

Les progrès réalisés par le génie génétique au cours des dernières décennies ont considérablement élargi le spectre des approches envisageables. Ainsi, la version actuelle du vaccin contre l’hépatite B est composée d’un antigène non plus prélevé dans le sang mais fabriqué à partir de la combinaison du gène de la protéine qui forme l’enveloppe extérieure du virus et des cultures de cellules, produisant ainsi la protéine sous sa forme pure. De nombreuses équipes planchent sur un vaccin contre le SARS-CoV-2 constitué à base d’une protéine unique produite massivement de cette façon (la biotech chinoise Clover Biopharmaceuticals, la biotech américaine Novavax, Sanofi Pasteur, l’université de Queensland et l’armée américaine). La plupart de ces tentatives visent à neutraliser les fameuses protéines spiculaires de la couche extérieure du virus.

Il est également possible de susciter la production d’antigènes dans l’organisme du patient en introduisant le gène concerné dans un autre virus, habituellement inoffensif, un gène tantôt capable de se reproduire dans l’organisme, tantôt pas. C’est sur ce principe du ” loup déguisé en mouton ” que se base le vaccin rVSV-ZEBOV Ebola (ainsi que plusieurs vaccins vétérinaires) non encore administré à l’homme à grande échelle.

Le vaccin CanSino Covid-19, en phase II d’essais cliniques, est un vaccin ” vecteur recombinant ” de ce type, un adénovirus conçu pour reproduire la protéine spiculaire. Parmi les autres groupes adeptes de cette approche, citons le German Centre for Infection Research, l’Institut Pasteur, le groupe pharmaceutique Johnson & Johnson et l’université d’Oxford.

Les vaccins les plus innovants obtenus par génie génétique sont ce qu’on appelle les vaccins ” à acide nucléique “. L’idée est simple : introduire le gène pour l’antigène concerné dans l’organisme comme une fraction d’ADN ou d’ARN, une molécule apparentée qu’utilisent de nombreux virus pour stocker les gènes. Les cellules du corps fabriquent l’antigène décrit par le vaccin, ce qui a pour effet de déclencher une réponse immunitaire. Deux vaccins de ce type sont déjà testés en phase I : un vaccin ADN développé par Beijing Advaccine Biotechnology et Inovio Pharmaceuticals, deux sociétés de biotechnologie, l’une chinoise, l’autre américaine ; et un vaccin ARN de Moderna, une biotech américaine qui collabore avec le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Cette piste est suivie par de nombreuses autres sociétés.

Les vaccins à acide nucléique présentent de nombreux avantages, à en croire leurs défenseurs. Leur production est complètement indépendante des virus, voire des cellules, ce qui réduit considérablement le risque de contamination, et peut en principe être facilement accrue. L’an dernier, la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations a chargé CureVac, une biotech allemande, de développer un vaccin à ” message ARN ” capable de fabriquer des vaccins en grande quantité. Si ces technologies s’avèrent performantes, elles pourront produire des vaccins à un rythme nettement plus soutenu que les techniques utilisées pour les autres vaccins. Ce serait fantastique.

Testés nulle part

Le hic, c’est qu’aucun vaccin ARN ou ADN n’a jusqu’ici reçu l’autorisation d’être administré à l’homme, nulle part. Des essais sur animaux donnent à penser qu’on pourrait tenir une piste mais de là à les considérer comme vaccins… Selon Adrian Hill, le patron de l’Institut Jenner de recherche sur les vaccins de l’université d’Oxford, c’est comme si vous affirmiez avoir une voiture sans savoir si elle peut rouler. Des vaccins ADN expérimentaux ont déclenché des réponses immunitaires chez l’homme mais on n’en est pas encore là avec les vaccins ARN, selon Stanley Plotkin de l’université de Pennsylvanie, père du vaccin contre la rubéole. ” Reste à voir si cela marche “, ajoute Christos Kyratsous, vice-président de la recherche chez Regeneron, une biotech américaine.

Le type de vaccin n’est pas la seule variable que les essais doivent permettre de sonder. Le dosage importe également et certains vaccins doivent être administrés à plusieurs reprises. Il y a aussi les adjuvants, ces cofacteurs chimiques capables de renforcer l’effet du vaccin sur le système immunitaire. Un bon adjuvant peut faire une énorme différence, pour des raisons qu’on ne comprend pas toujours bien.

En effet, malgré les connaissances moléculaires des développeurs de vaccins, le fonctionnement du système immunitaire demeure encore mystérieux à bien des égards. Le vaccin BCG contre la tuberculose, par exemple, semble avoir un effet stimulant sur le système immunitaire qui va bien au-delà de la tuberculose proprement dite. C’est pourquoi quatre pays testent actuellement le vaccin BCG pour lutter contre le Covid-19, même si aucun nouvel antigène particulier n’y a été ajouté.

Risques pas absents

Un des objectifs des essais cliniques est d’examiner l’efficacité et le dosage. La sécurité est un autre de ces objectifs. Les vaccins contre le Covid-19 suscitent certaines craintes sécuritaires comme ” la facilitation de l’infection par des anticorps “. Dans certaines maladies et dans certaines circonstances, les anticorps peuvent rendre l’infection virale encore plus dangereuse. Ce fut le cas récemment de certaines personnes vaccinées au CYD-TDV (Dengvaxia), un vaccin contre la dengue fabriqué par Sanofi. Et pendant les essais de développement de vaccins contre le SARS-CoV au début des années 2000, certains laboratoires ont constaté que certains candidats vaccins semblaient accroître la capacité du pathogène à pénétrer les cellules. ” Tout le monde en est conscient, affirme Stanley Plotkin. Certains pensent que le risque est réel, d’autres non. ” Comme Adrian Hill : ” Il y a toujours un risque, ce qui rend la chose particulièrement complexe “.

Pour passer plus rapidement de la sécurité à l’efficacité, Stanley Plotkin estime que les chercheurs devraient accélérer le processus en pratiquant des tests ” challenge “. Plutôt que de vacciner un grand nombre de personnes pour comptabiliser celles qui contractent la maladie et à quel niveau de gravité, comme c’est le cas pour la plupart des tests classiques, les tests ” challenge ” consistent à exposer délibérément les volontaires vaccinés au virus. Les ramifications éthiques de ce genre de tests sont complexes mais un comité d’experts réuni par le NIAID en 2017 a estimé que, dans le cadre de la recherche sur Zika, une maladie infectieuse susceptible de provoquer des fausses couches, des tests ” challenge ” pourraient se justifier à certaines conditions. Un groupe de scientifiques de l’université de Harvard a récemment suggéré la même possibilité pour le Covid-19, à condition que les volontaires soient jeunes et en bonne santé, correctement informés, autorisés à renoncer à tout moment et médicalement bien suivis. Un test ” challenge ” de faible envergure peut produire les mêmes résultats que plusieurs semaines de tests de plus grande ampleur sur le terrain.

Quel que soit le type de tests choisi, une chose est sûre : ils doivent avoir lieu. Ce qui n’est pas pour déplaire à Paul Hudson, numéro un de Sanofi. Selon lui, le monde a besoin de différentes approches alternatives pour le vaccin contre le Covid-19, d’une part pour couvrir toutes les éventualités biologiques et, d’autre part, ” parce que la capacité de production est encore incertaine “.

La fabrication de vaccins est en effet autrement plus complexe que la production de simples médicaments. Les fabricants qui utilisent les organismes vivants que sont les virus doivent les élever avec des précautions draconiennes, dans des locaux stériles, avec un personnel spécialement formé travaillant dans des conditions d’asepsie. Ceux qui n’utilisent que les protéines ont besoin d’autres formes d’ultrafiltration et de purification pour s’assurer que seul l’antigène souhaité pénètre dans l’organisme du patient. Des contrôles de qualité ont lieu tout au long de la chaîne de fabrication. Les phases de contrôle prennent finalement beaucoup plus de temps que la fabrication elle-même.

Une fois… mais pas deux

Les marges de profits liées à la fabrication de vaccins étant assez ténues, bon nombre d’entreprises occidentales estiment d’ailleurs que le jeu n’en vaut pas la chandelle. Aujourd’hui, quatre de ces entreprises concentrent la quasi-totalité du savoir-faire de l’industrie pharmaceutique en matière de production de vaccins : GSK, Johnson & Johnson, Pfizer et Sanofi. Des géants qui sont généralement méfiants quand il s’agit de développer des vaccins destinés à lutter contre une pandémie, ne fût-ce que parce que tous leurs efforts s’avèrent vains quand la maladie disparaît comme par miracle. ” Rappelez-vous ce qui s’est passé avec l’excellent vaccin contre Zika quand on s’est rendu compte que les Etats-Unis ne seraient pas touchés. Souvenez-vous du vaccin contre la pandémie grippale de 2009, ” atteste Laurie Garrett, auteure de The Coming Plague, livre prémonitoire publié en 1994. Il y a 10 ans, quand la pandémie de grippe H1N1 a pris fin, le gouvernement des Etats-Unis et de plusieurs pays européens ont en effet rétracté leurs promesses de contrat, laissant les sociétés pharmaceutiques supporter seules les plusieurs centaines de millions de dollars de frais de développement. Pourtant, malgré cet épisode, les quatre géants ne ménagent aujourd’hui pas leurs efforts pour mettre au point un vaccin anti- Covid-19. Dans le cadre d’une collaboration tout à fait inhabituelle, GSK fournit par exemple un adjuvant très prometteur pour le programme de protéine de sous-unité de Sanofi.

Théoriquement, la fabrication de vaccins contre le Covid-19 sur la base d’approches conventionnelles pourrait être accrue rapidement par les quatre géants pharmaceutiques et par certains laboratoires indiens et chinois qui produisent des vaccins destinés aux marchés de l’hémisphère sud. Mais ce faisant, on risque de mettre en péril la production de vaccins classiques, souligne Paul Stoffels, directeur général de Johnson & Johnson car ” la capacité n’est pas excédentaire “. Effectivement, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) constate déjà une relative pénurie des vaccins contre la fièvre jaune et la rougeole. Etant donné le caractère saisonnier des vaccinations contre la grippe, certains sites de production disposent d’une capacité inutilisée à certains moments de l’année. Mais selon Sanofi, cela permettrait, dans le meilleur des cas, de fabriquer 600 millions de doses par an de vaccins Covid-19 sans que cela n’affecte la production de vaccins contre la grippe. Mais si le nouveau vaccin nécessite beaucoup d’antigènes, ce chiffre pourrait retomber à 100 millions.

Tous ensemble

Autrement dit, les gouvernements, les oeuvres caritatives et tous les autres acheteurs potentiels de vaccins ne peuvent pas se contenter de prouver à l’industrie pharmaceutique qu’ils ont les moyens de payer leurs produits. Selon Bill Gates, ils doivent aussi investir des milliards de dollars dans la construction d’usines capables de fabriquer les principaux candidats vaccins avant même les résultats conclusifs des essais cliniques quant au(x) meilleur(s) vaccin(s). Certains de ces milliards ” seront perdus “, prévient Bill Gates, alors qu’ils seraient extrêmement utiles en matière de santé publique. Mais ces dépenses colossales pour accroître la capacité de production de vaccins ne sont-elles pas insignifiantes comparées aux milliers de milliards de dollars de pertes économiques ?

Dans le monde industriel, certains ont décidé de faire cavalier seul. Le Serum Institute of India, un des plus gros fabricants de vaccins pour les pays pauvres, a annoncé son intention de passer à l’acte. Pour répondre à la demande de vaccins Covid-19, il envisage d’investir 150 millions d’euros (164 millions de dollars) dans la construction d’un énorme site de production. Johnson & Johnson a dégagé 1 milliard de dollars pour accroître sa capacité de production ” dans des proportions gigantesques, “, confie Paul Stoffels qui ajoute que les vaccins seront vendus ” sans but lucratif “. Et Paul Hudson a exhorté Sanofi à faire de même ” dans la même perspective non lucrative “.

Toutefois, malgré tous ces efforts, la capacité de production de vaccins ne permettra pas un approvisionnement adéquat des populations dans le besoin, d’où la crainte du fameux dilemme du prisonnier de Richard Hatchett. Pour s’assurer d’une stratégie optimale de distribution de vaccins, le Dr Hatchett et Seth Berkley, le CEO de l’Alliance globale pour les vaccins et l’immunisation (Gavi), un partenariat international public-privé qui a pour but d’élargir l’accès à la vaccination dans le monde, ont exhorté les pays membres du G20 à trouver un consensus sur la production de vaccins et son financement. Le G20, à son tour, a invité l’OMS à définir un plan pour la distribution équitable de matériel nécessaire pour lutter contre le Covid-19. Cette initiative s’inscrit dans le cadre plus large d’un projet de l’OMS dont les détails doivent encore être communiqués, sous la houlette d’un ancien directeur de GSK.

Aux yeux de Richard Hatchett, l’incertitude quant à l’efficacité du vaccin est un appel à la coopération. Pour que personne ne soit perdant, pour que tout le monde soit gagnant. ” Plus le nom des grands vainqueurs de cette course aux vaccins se profile à l’horizon, plus l’avantage collectif risque de s’effacer devant l’intérêt national, ” ajoute-t-il. La science de la vaccination pourrait aider l’humanité à sortir de l’impasse dans laquelle la pandémie du Covid-19 l’a poussée. Il ne faudrait pas que, pour des raisons politiques, certains soient piétinés dans l’excitation d’en sortir au plus vite.

Par The Economist.