Mithra va-t-il vaincre le coronavirus?

Les femmes semblent moins atteintes par le virus. Ne peut-on donc pas administrer une hormone “féminine” aux hommes pour diminuer le danger ? La société pharmaceutique belge Mithra compte lancer un essai clinique avec son estetrol avant la fin de l’année.

On savait déjà que les femmes vivent plus longtemps et que les vagues de morbidité liées à l’âge les atteignent de cinq à 15 ans plus tard que leurs compagnons. La crise du Covid-19 révèle aussi qu’au niveau global, les femmes souffrent et meurent moins du virus. En mai, 47 % des individus testés positifs au SARS-CoV-2 étaient des hommes, mais ils représentaient 60 % des décès et 71 % des admissions en soins intensifs. Les récentes études épidémiologiques menées en Chine, en Italie et aux Etats-Unis confirment en effet que le Covid-19 frappe davantage les hommes et de manière plus sévère. L’Italie compte quatre fois plus de décès chez les hommes. Aux Etats-Unis, c’est deux fois plus. Et ceci alors que les femmes sont surreprésentées dans les professions de la santé, les exposant à un risque global plus élevé.

Comment expliquer cette différence ? Certes, les études montrent que les femmes sont moins obèses et hypertendues mais surtout, hommes et femmes auraient une immunité différente. ” Cette différence immuno-sexuelle a déjà été mise en lumière pour d’autres maladies infectieuses causées par des coronavirus humains tels que le syndrome respiratoire aigu sévère (Sras), explique le professeur Jean-Michel Foidart, cofondateur avec François Fornieri du groupe pharmaceutique liégeois Mithra mais aussi secrétaire perpétuel de l’Académie royale de médecine de Belgique et sommité dans le domaine de la reproduction humaine. Une étude américaine a montré que les souris mâles infectées par le virus du Sras développaient des infections plus fréquentes, plus sévères et plus souvent mortelles que les souris femelles. En outre, l’ablation des ovaires ou l’administration d’anti-oestrogènes chez les femelles aggravait l’infection et augmentait la mortalité, démontrant le rôle protecteur joué par les oestrogènes. Ces derniers agissent sur une protéine appelée ‘enzyme de conversion de l’angiotensine 2’ (ACE2) et permettent d’en réduire l’expression. Or, cette protéine ACE2 sert précisément de porte d’entrée à certains coronavirus, tels que celui à l’origine du Covid-19, dans les cellules humaines. ”

Un marché de 5,2 milliards

Le fait que cette différence immuno- sexuelle ait déjà été mise en lumière pour d’autres maladies infectieuses causées par des coronavirus humains a donc mis la puce à l’oreille des chercheurs de l’entreprise belge Mithra. Dans leur pipeline, il y a en effet l’estetrol, un oestrogène ” nouvelle génération “. Ils l’ont développé pour les deux applications majeures de la santé féminine : contrôle de la fécondité et traitement compensatoire post-ménopause. Le premier marché seul vaut 5,2 milliards d’euros au niveau mondial. Cette hormone est le premier Nest (pour ” Native Estrogen with Selective Action in Tissues “) naturellement produit par le foie foetal pendant une brève période de son développement. Pour son usage médical, elle est synthétisée à partir de soja.

” Cela reste bien entendu une hypothèse, poursuit Jean-Michel Foidart. Mais les dernières semaines ont montré que le Covid-19 s’attaque aussi au système circulatoire du patient, déclenchant la fameuse tempête cytokinique qui emporte de nombreux patients. ”

” La maladie Covid-19 peut toucher les vaisseaux sanguins de tous les organes, résume Frank Ruschitzka, de l’hôpital universitaire de Zurich dont les travaux sont publiés dans The Lancet. Il s’agit d’une inflammation systémique des vaisseaux sanguins pouvant toucher le coeur, le cerveau, les poumons, les reins ou encore le tube digestif. Elle entraîne de graves microperturbations de la circulation sanguine qui peuvent endommager le coeur ou provoquer des embolies pulmonaires, voire obstruer des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou le système gastro-intestinal. ”

” Voilà pourquoi cela a du sens d’employer une hormone comme l’estetrol, qui démontre une action bénéfique au niveau vasculaire, cicatrise l’endothélium et protège de l’athérosclérose, sourit le professeur Foidart, fier de la molécule qu’il a co-découverte. De plus, contrairement aux autres oestrogènes existants, il n’a pas d’effet négatif sur la coagulation et n’induit pas de caillot. Or, chez les morts du Covid-19, il y a de nombreux patients qui décèdent des suites de phlébite et d’embolie pulmonaire. ”

Essais brésiliens

Mithra met la dernière main au dossier réglementaire qui permettra de commencer les essais cliniques fin de l’année, sans doute au Brésil ou dans un autre pays où l’épidémie est très active. ” Le traitement de 20 mg par jour ne devrait pas durer plus que deux ou trois semaines “, explique Jean-Michel Foidart. Suffisant pour faire basculer un homme dans la zone de risque d’une femme ? ” Le traitement moyen ne dépasse pas cette durée. L’idée n’est pas de guérir mais d’atténuer la forme de la maladie qui touche le patient. Le coût en est aussi, du coup, dérisoire, quelques euros par patient. ”

Dans le monde, trois autres essais sont en cours ou sur le point de débuter pour tester des oestrogènes classiques ou la progestérone contre le Covid. Un autre essai, en Egypte, va tester le Nolvadex, un modulateur sélectif des récepteurs aux oestrogènes qui pourrait avoir un effet comparable. L’essai de Mithra devrait profiter des premiers résultats enregistrés par ces essais puisque le principe est le même : diminuer le nombre de portes d’entrée pour le virus dans la cellule.

Il est rare que des pépites découvertes lors d’épidémies se transforment en aubaine financière pour leurs inventeurs, nécessité faisant loi. Mais découvrir une partie de la réponse à une pandémie d’une taille exceptionnelle peut sans conteste se transformer en un énorme gain d’image pour une entreprise de taille modeste comme Mithra, même si elle vient de réussir l’introduction de son anneau contraceptif hormonal en Allemagne (premier marché mondial) et multiplie les accords pour distribuer sa future pilule contraceptive Estelle aux quatre coins du globe.

Une idée surprenante

L’idée d’utiliser une pilule contre le Covid sort en tout cas des sentiers battus. Elle étonne les spécialistes mais éveille leur intérêt. ” Sincèrement, je pense que la différence de mortalité peut aussi s’expliquer par la pyramide des âges des malades du Covid-19, réagit la professeure Corinne Hubinont qui dirige l’unité de recherche d’obstétrique de l’UCLouvain et cheffe de service associée en obstétrique aux cliniques universitaires Saint-Luc. Mais il faut bien reconnaître que le Covid-19 reste un mystère. Ainsi, l’ensemble des études actuelles suggère que la femme enceinte infectée par le Covid-19 et son nouveau-né ont un bon pronostic d’évolution. La maternité aurait donc une sorte de caractère protecteur. Nous avons en outre observé de nombreux récepteurs ACE2 sur les placentas, ce qui est paradoxal puisqu’ils sont autant de portes d’entrée pour le virus. Il y a pourtant très peu de cas de transmission verticale “, de la mère à l’enfant.

” L’idée d’administrer une hormone oestrogène, a priori facteur de complications thrombotiques, à des patients atteints par un virus qui tue notamment par thrombose peut paraître surprenante, même si le produit développé par Mithra promet un profil de risque amélioré. Nous donnons, par exemple, de l’héparine de bas poids moléculaire ( un anticoagulant, Ndlr) à toutes les femmes enceintes alitées atteintes de Covid-19. Car avec cette maladie, les patients ne meurent pas d’une ‘simple’ pneumonie mais d’une attaque plus systémique contre leur organisme. Mais, personnellement, j’investiguerais le rôle exact joué par la progestérone, une autre hormone davantage présente chez la femme et qui joue le rôle de relaxant sur les muscles lisses, notamment dans les bronches, ce qui pourrait aider les patients. Ou le rôle du haut taux de cortisol circulant, qui est un anti-inflammatoire naturel bien connu. Ce virus recèle beaucoup d’inconnues. ”